[ALS] 筋萎縮性側索硬化症 ガイドライン 治療
[ALS]
筋萎縮性側索硬化症
[病態]
興奮神経毒性
→興奮性アミノ酸グルタミン酸トランスポーターが減少
グルタミン酸AMPA受容体遺伝子異常によりCaの透過性上昇
Ca濃度上昇によりMN障害を生じる
酸化ストレス
ミトコンドリア機能障害
軸索輸送障害など
(Kiernan MC, Vucic S, Cheah BC, Turner MR,
Eisen A, et al: Amyotrophic lateral sclerosis. Lancet 377: 942-955, 2011)
[病態進行仮説]
1. dying forward仮説
MN変性が運動皮質から前角細胞に進展していく
・動眼神経核や仙髄オヌフ核は皮質からの支配を受けにくいため最後まで眼球運動や膀胱直腸障害は免れる
・split hand
母指を支配する皮質運動野は小指を支配する皮質運動野よりも広い
→母指側(1st DIや母指球筋)は小指側よりも萎縮が顕著
(Weber M, Eisen A, Stewart H, Hirota N: The
split hand in ALS has a cortical basis. J Neurol Sci 180: 66-70, 2000)
(Menon P, Kiernan MC, Vucic S: Cortical
dysfunction underlies the development of the split-hand in amyotrophic lateral
sclerosis. PLOS ONE 9: e87124, 2014)
・画像所見
フルマゼニルPETで運動野、運動前野、後連合野の低下を認めた
フルマゼニル：GABAa受容体のリガンドであり抑制性ニューロンの働きを反映
(Turner MR, Hammers A, Al-Chalabi A, Shaw
CE, Andersen PM, et al: Distinct cerebral lesions in sporadic and ‘D90A’ SOD1
ALS: studies with[11C]flumazenil PET. Brain 128: 1323-1329, 2005)
・運動単位数推定法研究
孤発性ALSでは健常者と比べMUNEが低下
(Aggarwal A, Nicholson G: Normal complement
of motor units in asymptomatic familial (SOD1 mutation) amyotrophic lateral
sclerosis carriers. J Neurol Neurosurg Psychiatry 71: 478-481, 2001)
2. dying back 仮説
神経筋接合部から前角細胞→皮質へと伝播していく
3. 独立変化仮説
UMNとLMNは独立して変性
(Kiernan MC, Vucic S, Cheah BC, Turner MR,
Eisen A, et al: Amyotrophic lateral sclerosis. Lancet 377: 942-955, 2011)
[familial ALS]
familial ALSは全ALSの5-10%
(Renton AE et al:State of play in
arnyotrophic lateral sclerosis genetics. Nat Neurosci 2014;17(1):17-23.)
原因遺伝子はSOD1, TARDBP, FUS, OPTN, VCP, UBQLN2, SQSTM1, PFN1など。
AD: SOD1. ALS 4.6.9
AR: ALS2. 5.
[診断]
改訂El Escorial診断基準にAwaji提言を取り入れた診断基準が用いられる
初診時にclinically probable以上に該当したのはAwajiで約37%、改訂El Escorial基準で43%であった
(Higashihara M, Sonoo M, Imafuku I, et al.
Fasciculation potentials in ALS and the diagnostic yield of the Awaji algorithm.
Muscle Nerve in print.)
鑑別として問題となるのがPMA(progressive muscle atrophy)だが、病理学的に同一疾患であることが示唆されている
(Ince PG et al. Corticospinal tract de-
generation in the progressive muscular atrophy variant of ALS. Neurology
2003;60:1252-1258.)
(Kim WK et al. Study of 962 patients in-
dicates progressive muscular atrophy is a form of ALS. Neurology
2009;73:1686-1692.)
[検査]
1. 針筋電図
nEMGでは下位運動ニューロン（LMN）障害を検知するために用いられる
脳神経・頸髄・胸髄・腰髄領域の４領域で検査を行う
脳神経では舌が選択されることもあるが、安静を保てないため推奨されない
脳神経領域の観察にはTpzが推奨される
(Sonoo M, Kuwabara S, Shimizu T, et al.
Utility of trapezius EMG for diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Muscle
Nerve 2009;39:63-70.)
急性脱神経所見：
安静時のfasciculation, fibrillation potential, positive sharp wave
fibrillation potential, positive sharp waveは疾患特異性が高くない
fasciculationは疾患特異性が高い
(園生雅弘. Fasciculationの起源と筋電図上の問題点.神経進歩 1996;40:75-83.)
慢性脱神経所見：
high voltage polyphasic MUP
Awaji基準ではnEMGの所見はLMNの所見と同等として扱われる
2. 神経伝導検査
ALSではCMAPの低下、F波の発言頻度の低下を認める
脱髄を認める場合にはALSは除外される。
3. 頚椎MRI
頚椎症の否定目的に行われる
[薬物治療]
1. リルゾール
グルタミン酸による興奮毒性を抑制
50mg 2T2x
生存期間を2-3ヶ月延長
運動機能や筋力の改善は認められない
%VC60%いかでは効果期待できない
副作用として間質性肺炎
(柳澤信夫，田代邦夫，東儀英夫ら.日本における筋萎縮性側
索硬化症患者に対する Riluzol の二重盲検比較試験.医のあゆみ 1997;182:851-866.)
(Lacomblez L, Bensimon G, Leigh PN, et al.
Dose-ranging study of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. Lancet
1996;347: 1425-1431.)
2. エダラボン
ALS重症度1, 2度で発症２年以内、%VC 80%以上に限局すると機能的尺度が改善した。
60mg 1日1回DIV
第一クール 14days DIV+14days休薬
それ以降 10days DIV+18days 休薬
3. メコバラミン
25mg or 50mg /day i.m 2times per week
発症から12ヶ月以内の群で人工呼吸器装着までの期間が優位に延長
これらの薬剤はヒトにおいて明らかな効果は認めない
→動物実験ではSOD1トランスジェニックマウスを使用しているが、マウスではTDP-43病理を認めず、ヒトとマウスでは病態が異なるためと考えられる。
(Joyce PI. Mamm Genome 2011; 22: 420-448)
(Tsao W. Brain Res 2012; 1462: 26-39)
4. ペランパネル
AMPA受容体阻害薬 抗てんかん薬
長期投与にてTDP-43病理の改善を認めた。
[ALSとdementia]
ALSは5-15%にdementiaを合併
TDP-43病理が原因と考えられ、病型としてはFTLD
(Strong MJ, Grace GM, Freedman M, et al:
Consensus criteria for the diagnosis of fronto- temporal cognitive and
behavioural syn- dromes in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral
Scler 10:131-146, 2009)
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